Dengue: conheça a proposta de profilaxia e tratamento dos professores Roberto Hirsch e Héctor Carvallo, cientistas pioneiros contra a COVID-19

Recentemente, os conceituados professores de medicina da Argentina publicaram um preprint sobre as evidências da ivermectina contra a dengue, citando inclusive as propriedades antivirais do medicamento contra diversos tipos de vírus.

O Dr. Héctor Carvallo, ex-diretor do Hospital Ezeiza e professor de medicina na renomada Universidade de Buenos Aires, juntamente com o Dr. Roberto Hirsch, também professor de medicina da Universidade de Buenos Aires e chefe do departamento de infectologia do Hospital Muniz, a principal instituição argentina especializada em doenças infecciosas, uniram esforços para conduzir um estudo, ainda em fase de pré-publicação, sobre as potenciais abordagens de tratamento da dengue utilizando a ivermectina.

Histórico dos professores

Os professores Carvallo e Hirsch desempenharam um papel pioneiro a nível global no estudo da ivermectina como medida de profilaxia contra a COVID-19. Foi sob a liderança deles que o primeiro estudo sobre a eficácia da ivermectina na prevenção do SARS-CoV-2 foi lançado. Desde então, mais 16 estudos foram conduzidos sobre o uso desse medicamento nessas condições, totalizando, atualmente, 17 estudos, todos apresentando resultados positivos, incluindo quatro estudos randomizados, considerados como “padrão ouro”.

Em virtude do conhecimento formidável e do pioneirismo, os professores Carvallo e Hirsch foram convidados a palestrar no segundo Congresso do MPV, realizado em Foz do Iguaçu em julho de 2022.

Além disso, o Dr Carvallo, posteriormente tornou-se conselheiro clínico do FLCCC – Front Line COVID-19 Critical Care Alliance, iniciativa dos renomados professores Paul Marik e Pierre Kory, na produção de estudos contra a COVID-19 utilizando medicamentos reposicionados. O Dr Carvallo também é editor chefe do periódico científico Research & Applied Medicine.

O estudo

Leia trechos traduzidos do estudo e a proposta de tratamento dos professores. No início, eles explicam detalhes da doença:

RESUMO
A doença atualmente conhecida como Dengue foi descrita há mais de 2000 anos. Trata-se de uma arbovirose, sendo os mosquitos da família Aedes seus vetores. A incidência de dengue está aumentando em quase todo o mundo. Não foram descritos tratamentos eficazes. As vacinas ainda são experimentais e de alto risco. Nem uma forma satisfatória de profilaxia nem um tratamento eficaz foram desenvolvidos até o momento. No presente trabalho, atualizamos o conhecimento sobre esse vírus, apresentando uma alternativa eficaz, simples, segura e acessível para sua erradicação.

CONCEITOS SOBRE DOENÇAS EMERGENTES E REEMERGENTES
Uma doença infecciosa emergente é aquela causada por um agente infeccioso recém-identificado e previamente desconhecido, capaz de causar problemas de saúde pública em nível local, regional ou global. As doenças reemergentes são definidas pelo reaparecimento e aumento no número de infecções de uma patologia já conhecida que, devido aos poucos casos registrados, já havia deixado de ser considerada um problema de saúde pública, mas que agora causa um retorno alarmante. No caso específico da Dengue, em nosso ambiente – Argentina – trata-se de uma doença reemergente, e já está entrando na categoria endêmica.

CONCEITOS SOBRE OS VÍRUS DA DENGUE
A dengue é um dos principais problemas de saúde pública causados por doenças transmissíveis nas Américas. A febre do dengue e, além disso, a febre hemorrágica da dengue constituem um ônus econômico para as regiões afetadas. Os custos diretos e indiretos de cada epidemia incluem cuidados médicos, às vezes com terapia intensiva; a perda na produção devido à ausência do trabalho de adultos doentes e parentes de crianças afetadas e, em alguns casos, outras perdas importantes, como a diminuição do turismo.

As condições de risco são dadas por:
(a) altos níveis de infestação por Aedes;
(b) atividade epidêmica de dengue e FHD (febre hemorrágica da dengue) em países vizinhos (Brasil: sorotipos DEN1, DEN2 e DEN3, incluindo cidades com FHD, e Paraguai: DEN1 e DEN2);
(c) alto movimento populacional em direção a países com transmissão ativa.
(d) ausência de atividades sustentadas de controle do vetor.

O ciclo de vida do vírus envolve o mosquito (A. aegypti, A. Spegazzini e A. Albopictus) como hospedeiro e vetor intermediário.

O PAPEL DO PACIENTE ASSINTOMÁTICO COMO INDICADOR DE RISCO E GERAÇÃO DE SURTOS
Um estudo recente sugere que o número de infecções “ocultas” em uma área (pessoas infectadas sem sintomas) é o indicador-chave do risco de dengue na região. O número de mosquitos em um local por si só não prevê o risco de infecção. Em geral, cerca de 50-70% dos casos de dengue são assintomáticos, tornando a detecção pelos profissionais de saúde pública impraticável, e o estudo atual revela que casos assintomáticos estão associados a um terço das transmissões.

Em Iquitos, Peru, foram coletados dados ao longo de seis anos. O estudo envolveu 4.600 pessoas em dois bairros diferentes. Observou-se que os casos de pacientes sintomáticos representariam apenas a ponta do iceberg da doença no contexto de um surto. Pessoas infectadas que não desenvolvem sintomas continuam suas rotinas diárias, infectando inadvertidamente qualquer mosquito que as pique, podendo assim espalhar o vírus para mais pessoas. Os participantes do estudo foram entrevistados três vezes por semana sobre sua mobilidade. Esses dados foram utilizados para mapear “espaços de atividade”, como residências, igrejas e escolas. Os participantes do estudo também foram acompanhados para determinar se apresentavam algum sintoma de dengue. Os testes de sangue confirmaram um total de 257 casos sintomáticos durante o período de seis anos do estudo. Isso levou a investigações de outros participantes cujos espaços de atividade se sobrepuseram aos casos sintomáticos. Os testes de sangue confirmaram que mais de 2.000 desses contatos baseados em local tinham infecções por dengue, e mais da metade deles relatou não ter nenhum sintoma perceptível. Os resultados também identificam o papel dos “superspreaders” assintomáticos em um surto de dengue. Um pequeno número de locais de atividade (8%) estava associado a mais da metade das infecções, e a maioria dos casos associados a esses locais eram de pacientes assintomáticos. O estudo também detalhou as infecções por sorotipo de vírus. Além disso, foi medida a quantidade de mosquitos nos espaços de atividade. A partir deste estudo, foi possível concluir que a previsão do risco para um local requer uma série de circunstâncias:

• Um grande número de casos assintomáticos frequentando o local combinado com altos níveis de mosquitos e
• Um grande número de pessoas não está imune ao sorotipo específico do vírus da dengue que está circulando.

CONCEITOS SOBRE IVERMECTINA
A Ivermectina é um antiparasitário (endodecticida), com propriedades nematicidas e ectoparasiticidas. É uma lactona macrocíclica derivada das avermectinas, um grupo de agentes antiparasitários altamente ativos contra endoparasitas, isolados por fermentação do microorganismo do solo Streptomyces avermitilis. Foi descoberta em 1960 no Japão por Satoshi Omura. Em 1981, William C. Campbell iniciou os estudos que permitiram seu uso veterinário.

Ambos receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2015. Em 1985, os franceses demonstraram sua utilidade na oncocercose na África. Foi aprovada em 1997 pela FDA para o tratamento de estrongiloidíase e sarna crostosa em pacientes com AIDS. A Ivermectina é um análogo semissintético da Avermectina B1a (Abamectina). É composta por uma mistura contendo pelo menos 80-90% de 22,23-dihidroavermectina B1a e 10-20% de 22,23-dihidroavermectina B1b.

Os dois homólogos (B1a e B1b) diferem apenas por um grupo metila (CH2). A Ivermectina é a 22,23-dihidroavermectina B1. Vários tipos de avermectinas são conhecidos hoje:

• Ivermectina
• Abamectina
• Doramectina
• Moxidectina
• Emamectina
• Nemadectina
• Eprinomectina
• Selamectina

Dentre todas, a única indicada e testada em humanos é a Ivermectina. A Ivermectina é um pó cristalino branco a amarelado, insolúvel em água, mas solúvel em metanol e etanol a 95%. Na Medicina Humana, tem sido usada em crianças a partir de 5 anos de idade, para o tratamento de ecto e enteroparasitoses. A Ivermectina é geralmente bem tolerada, e as reações adversas são geralmente leves e raras. A maioria das reações adversas tem sido associada ao tratamento de filariose, podendo estar relacionada a uma reação imunológica devido à morte dos parasitas, como ocorre na reação de Mazzotti na oncocercose. Em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em 68 adultos, doses de Ivermectina de 30 a 60 mg três vezes por semana foram testadas em um grupo e de 90 a 120 mg em dose única em outro grupo, sem observação de efeitos colaterais significativos, demonstrando a tolerância e segurança do medicamento.

PRECAUÇÕES PEDIÁTRICAS
A maioria dos estudos recomenda não utilizar Ivermectina em crianças com menos de 15 quilos ou com menos de dois anos de idade, uma vez que a barreira hematoencefálica pode estar menos desenvolvida do que em crianças mais velhas. No entanto, em outros estudos, a Ivermectina tem sido utilizada a partir de um ano de idade ou em crianças com peso superior a 10 quilos sem efeitos colaterais significativos. Muitos estudos demonstraram que a segurança e eficácia da administração de Ivermectina em crianças são semelhantes às observadas em adultos.

PRECAUÇÕES GERIÁTRICAS
Não existem muitos estudos que incluam pacientes com mais de 65 anos; no entanto, ao tratar pacientes geriátricos com escabiose que foram tratados com terapias tópicas convencionais sem melhora, a Ivermectina oral pode ser usada com sucesso e com efeitos colaterais mínimos que podem ser atribuídos ao uso do medicamento. Não foi demonstrado aumento da mortalidade em pacientes geriátricos que receberam tratamento com Ivermectina oral.

Oralmente, e em humanos, a Ivermectina não atravessa a barreira hematoencefálica. É contraindicada durante a gravidez. Recentemente, foram compilados seus efeitos virucidas sobre flavivírus, como Dengue, Zika, Chikungunya, etc. O vírus Chikungunya (CHV) é um arbovírus do gênero Alphavirus, que infectou milhões de pessoas desde sua reemergência na última década. Para testar a eficácia de cerca de 3000 compostos, foi utilizada uma réplica estável do CHV incluída em uma linha celular BHK, com uma luciferase utilizada como repórter. A Ivermectina (EC%=0,6 microM) inibiu a replicação viral de maneira dose-dependente. Também foi ativa contra o flavivírus que causa a malária. Em estudos realizados em animais de fazenda, a administração de Ivermectina causou a morte dos mosquitos que os infectam, de maneira dose-dependente. Isso é aplicável aos mosquitos dos gêneros Anopheles, Culex e Aedes. O estado atual da Ivermectina continua surpreendendo e excitando os cientistas. Foi confirmado que a Ivermectina está intimamente relacionada ao sistema imunológico, atuando como um agente imunomodulador.

A REUTILIZAÇÃO E REPOSICIONAMENTO DA IVERMECTINA
A ivermectina têm mostrado controle sobre uma nova gama de doenças. Por exemplo, miíase orbital, triquinose, malária, leishmaniose, tripanossomíase africana, asma, epilepsia, doenças virais (como o vírus da imunodeficiência humana [HIV], febre do dengue, encefalite), doenças bacterianas (tuberculose e úlcera de Buruli), doenças oncológicas (câncer de mama, leucemia, glioblastoma, câncer cervical, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer de cólon, melanoma e câncer de pulmão).

A Ivermectina pode se tornar uma droga excepcional no futuro, pois pode ser eficaz para doenças como diabetes, hipercolesterolemia, resistência à insulina, obesidade, hipertrigliceridemia e hiperglicemia. Também pode ser eficaz em doenças mediadas pelo receptor X farnesoide NR1H4 (aterosclerose), fígado gorduroso, colestase e cálculos biliares, inflamação e câncer. Além disso, tem mostrado eficácia contra vírus como HIV, Citomegalovírus Humano (HCMV), Vírus Epstein-Barr (EBV), Papilomavírus Humano (HPV), entre outros.

IVERMECTINA E DENGUE
A Ivermectina já demonstrou sua eficácia na redução da carga viral da dengue, de maneira dose-dependente. A Ivermectina possui um comprovado efeito antiviral contra outros vírus de RNA de fita simples, como a dengue ou a febre amarela, nos quais obteve sucesso na inibição da replicação in vitro. Além disso, possui um papel imunomodulatório interessante de ser avaliado, uma vez que foi observado que um dos grandes problemas do vírus da dengue é a imunoamplificação. O desaparecimento do quadro clínico – quando administrada precocemente – ocorre em menos de 72 horas. Da mesma forma, os indivíduos que recebem doses profiláticas de Ivermectina não contraem dengue, mesmo quando inoculados através da picada de mosquitos Aedes, o que confirma o efeito viricida do composto. Além disso, esses mosquitos morrerão após tal picada, a uma taxa 6 vezes maior que o ciclo de vida normal deles. Isso foi observado em animais de fazenda, que receberam Ivermectina para evitar doenças transmitidas por mosquitos (Culex, Anopheles, Aedes, etc.). Diante desse achado, o efeito foi replicado em voluntários humanos, com igual sucesso.

Yang S et al. identificaram que a molécula de ivermectina pode impedir a entrada de fatores importantes do ciclo de replicação viral no núcleo; por exemplo, no caso do HIV, observou-se que a ivermectina inibe a entrada da integrase no núcleo da célula. No caso da dengue, a ivermectina poderia inibir a entrada da proteína NS5 do vírus da dengue no núcleo do hospedeiro. Posteriormente, esses pesquisadores relataram o ponto exato de impacto da ivermectina. Para evitar a passagem da integrase e NS5 para o núcleo celular, a ivermectina direcionaria uma proteína do hospedeiro, localizada no citoplasma das células, a proteína IMPα/ß1, responsável por transportar essas moléculas para o núcleo da célula hospedeira.

Esquema de profilaxia com ivermectina

IVM, 0,3 mg por quilo de peso, após uma refeição rica em gordura.
Repetir este esquema duas vezes por semana.

Esquema de tratamento com ivermectina

CASOS	DOSE	FREQUÊNCIA	DURAÇÃO
Leve	0,4 mg/kg	Uma vez ao dia	5 dias
Grave	0,6 mg/kg	Uma vez ao dia	7 dias

CONCLUSÕES / RECOMENDAÇÕES
A dengue e suas doenças arbovirais relacionadas (Zika e Chikungunya) continuam a aumentar nas Américas. O peso econômico que elas implicam está se tornando cada vez maior, assim como o número de fatalidades (inestimáveis em termos monetários).

Até o momento, não havia medida de proteção além da remoção de criadouros e do uso de repelentes. A chegada de A. albopictus reduziu a eficácia dos cuidados peridomiciliares, bem como a incidência sazonal. A Ivermectina já foi testada – com sucesso – nesse tipo de patologia. Seu uso é econômico, sua resposta é extremamente satisfatória (tanto na profilaxia quanto no tratamento) e sua segurança foi comprovada em bilhões de doses administradas em outros continentes. Diante de tudo isso, enfatizamos o uso da Ivermectina (conforme os esquemas propostos acima) para superar esse flagelo.

Comentário MPV

O estudo ainda está na fase de pré-publicação e deve ser olhado, portanto, com as ressalvas de sempre, e com o médico fazendo análises de risco e benefícios apropriadas. No entanto, a proposta não deve ser ignorada devido ao impecável histórico dos professores Héctor e Roberto.

Fonte:

Médicos pela vida

(PDF) IVERMECTIN IN THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DENGUE FEVER